15 Mart 1923'te Atatürk Adana'ya geldiklerinde, yol kenarında Antakya ve İskenderun'u sembolize eden iki genç kızın hıçkırıklar arasında, "Bizi de kurtar" feryadına karşılık, "Kırk asırlık Türk yurdu ecnebi elinde kalamaz" demiştir.
20 Ekim 1921'de imzalanmış olan Ankara Antlaşması, İskenderun Sancağını Suriye'den ayırarak ayrı bir statüye tabi tutuyordu. Bu Antlaşmanın 7. Maddesi, İskenderun beldesi için özel bir idare usulü kurulacağını; bu bölgenin Türk ırkından olan sakinlerinin, kültürlerinin gelişmesi için her türlü kolaylıktan faydalanacağını ve Türk parasının orada resmi mahiyet taşıyacağını öngörmüştür. Antlaşma hükmüne uygun olarak, 8 Ağustos 1922'de Sancak'ta bir bölgesel idare kurulmuştur.
Fransa, Suriye ile anlaşarak manda idaresine son vermeyi kararlaştırmıştı. Hatta, 8 Eylül 1936 tarihinde parafe edilen antlaşma ile Suriye'de manda idaresinin son bulduğu öngörülüyor, ancak Sancak'ın durumundan söz edilmiyordu. Türkiye'de bu durum Sancak'ın kaderi hakkında genel bir kaygı uyandırdı. Türk Hükümeti, Sancak sorununun önemi üzerine eğilerek; 6 Ekim 1936'da Milletler Cemiyeti Assamblesi'nde ve daha sonra 9 Ekim 1936'da Fransa'ya verdiği bir nota ile görüşünü belirtti.
Atatürk davaya verilen önemi, 1 Kasım 1936 TBMM'ni açış nutkunda, kesin ve belirli şekilde dünya kamuoyuna duyurmuştur. "Bu sırada, milletimizi gece gündüz meşgul eden başlıca büyük mesele hakiki sahibi öz Türk olan İskenderun-Antakya ve havalisinin mukadderatıdır. Bunun üzerinde, ciddiyet ve kifayetle durmaya mecburuz. Daima kendisi ile dostluğa çok ehemmiyet verdiğimiz Fransa ile aramazda tek ve büyük mesele budur. Bu işin hakikatını bilenler ve hakkı sevenler, alakamızın şiddetini ve samimiyetini iyi anlarlar ve tabii görürler."
Fransa, Sancak'ın Suriye'den ayrılamayacağını açıklamakla, Türk görüşüne kesin red cevabı vermiş oluyordu. Sorunun Milletler Cemiyeti'nde görüşülmesi ve bu kurulun tavsiyesi ile Sancak bölgesine üç müşahidin gönderilmesi, Sancak davasının milletlerarası planda da önemini artırmış oldu. İngiliz Dışişleri Bakanı Anthony Eden'in aracılığı ile, 24 Ocak'ta bir prensip Antlaşmasına varıldı.
Almanya'nın 1938 Martında Avusturya'yı ilhakı, Fransa'nın Almanya'ya karşı Doğu'da kuvvetli bir Türkiye'ye ihtiyacını gösteriyordu. Boğazların da Avrupa'da büyüyen kriz ve uyuşmazlıklar sebebiyle önemi artmıştı. Haziran 1938'de, Antakya'da Türk ve Fransız askeri heyetleri arasında yapılan görüşmeler sonucu, 3 Temmuz 1938'de Antlaşma yapıldı. Hatay'ın toprak bütünlüğü ile siyasi statüsünü korumak amacı ile her iki devlet 2500'er kişilik askeri kuvvet göndermeyi kabul etmişlerdi. Türk Ordusu 4 Temmuz 1938'de Hatay'a girerek görevine başladı. Türkiye ile Fransa arasında imzalanan dostluk antlaşması bu iki devleti birbirine yaklaştırıyordu. Yapılan seçimler sonucunda Meclis, 2 Eylül 1938'de ilk toplantısını yaptı ve bağımsız Hatay Cumhuriyeti'ni ilan etti. Cumhurbaşkanlığına Tayfur Sökmen, Başbakanlığa Abdurrahman Melek getirildi. 23 Haziran 1939 tarihinde Türkiye ile Fransa arasında yapılan yeni bir antlaşma ile, Hatay halkının da arzusuna uygun olarak Fransa, Hatay'ın Türkiye'ye katılmasını kabul etti.
